个人观点（2023.8.11）：非常棘手的多原发肺癌治疗决策思路分享--手术之外，立体定向放疗必将占据重要位置！

　　在本例中，因为多原发癌的分期是按每个病灶自己分，所以即使最后都是肺癌，也基本上都是1A期的。

　　目前临床上肺多发结节的比例非常高，医生在进行相关治疗决策时，必须要考虑多原发肺癌处理手段的利弊，并综合运用手术、消融、立体定向放疗这三种最主要的局部治疗措施。反复权衡平衡，以达到对机体最小的伤害和最优的效果。但目前大部分文章或研究基本上着重于早期肺癌不同治疗手段的对比，但专门针对多原发早期肺癌如何综合运用选择的研究或文章均鲜有，但这却是摆在我们面前必须面对并解答的事情。当没有相关的研究时，参考其他早期肺癌的研究以及指南的意见，结合临床实践，也得有自己的想法。今天试图以近日分享的有位多原发癌的病例为例来表达下自己的看法，如有更好想法或意见欢迎在文末留言或添加微信（微信号jhtsyjm）交流。

　　我们发现诊断的要点是：病理类型不同；不同的原位癌；当病理类型相同时，则需要肿瘤位于不同叶，且不能有淋巴结转移（因为若有淋巴结转移，则要考虑肺内转移）。其中多原发癌的分期是针对每一个病灶进行TNM分期。

　　据《肺部多发磨玻璃结节中西医结合防治一体化专家共识》：随着人们健康意识的提高、高分辨率CT（HRCT）在临床中的普及以及肺癌早筛项目的进行，肺结节发现率明显上升，其中肺部GGNs在全世界范围内，尤其是在中国，其发现率明显上升。据文献报道，中国肺部多发结节的发病率为13.26%～45.56%，其中GGNs的发病率为20%～40.5%。肺部多发GGNs已经是临床上一类常见的肺部疾病。多项研究证实，长期存在的GGNs与早期肺癌密切相关。年龄与肺癌之间的关系已经明确，流行病学调查结果及临床观察均提示年龄与肺部多发GGNs密切相关。肺部多发GGNs的发病年龄呈现年轻化趋势，并且其发病率随着年龄的增长而升高，小于30岁人群中肺部多发GGNs检出率为13.7%～14.5%，30～50岁为20.2%～25.2%，50～70岁为26.12%～35.4%，70岁以上为35%～37.52%。由此可见，肺部多发GGNs在肺癌高危人群中的检出比例较高，已成为一种常见的疾病。

　　也有据国内外文献报道，同时性多原发肺癌占新发肺癌的比例为0.8%～14.5%；而异时性多原发肺癌的发病情况具有时间 累积效应，根据第一原发肺癌的治疗时间，每患者年发生第二处原发肺癌的风险为1%～3%，多原发肺癌发生的危险因素包括吸烟、家族史等。但个人从临床经验来看，显然数据要比文献报导的大得多。几年前我曾统计过自己手术过病人的多原发肺癌比例，在接近12%，这还不包括异时性的。从近年临床病人来看，在30-50%左右是合理与可能的。

　　同样依照上面指南的内容看，处理多原发癌时是优先处理主病灶，兼顾次病灶，在不影响患者生存及符合无瘤原则前提下尽量切除病灶并尽可能保留肺功能；当次病灶为纯GGO，而又心肺功能不能耐受全部切除时，6-12个月随访按这个原则，次病灶若非纯GGO或者虽为纯GGO，但心肺功能能耐受，那是应该一网打尽的！但用在磨玻璃为表现的早期肺癌上，有太多随访数年，甚至10年以上进展也甚微的磨玻璃结节，如果这时合并存在需要处理的主病灶，而年纪又不大，心肺功能又吃得消，都切除是符合原则的。但这是否必要，则是值得我们思考的问题。所以《叶建明说结节》认为：磨玻璃为表现的多原发早期肺癌不宜追求一网打尽，而是随访并关注主病灶，当主病灶有风险时要及时干预，但要尽量避免肺叶切除，慎选肺段切除，优选楔形切除，针对影像上以磨玻璃成分为主，术中切片没有高危亚型或高危因素的，转移可能性很小的，尤其应该这样。因为既然能长2处或3处原发癌，特别是年纪轻的，以后随访时间还很长的结友来说，后续的随访中检出第4处、第5处，甚至第N处的概率是非常高的。所以首次手术干预时，我们要做好充分细致的沟通，说明不同术式的利弊。临床的疾病谱已经变化，由于传统指南改变需要的循证依据仍不足，我们也不能死守指南，通过多学科讨论、充分医患沟通，做出最有利患方的诊疗方案选择，我认为是医生应该极力促成的事。但这样的考虑也是基于病灶多发，但多为腺体前驱病变或风险较低时，而继续随访肯定会有部分病人是多个病灶均进展成有风险需要处理干预的。当病灶散在分布于两侧多叶，无法耐受全部手术切除时，如何处理就成为棘手的问题。

　　1、我们先来看《2022年版国家卫健委肺癌诊疗指南》中关于早期肺癌治疗中放疗适应证的表述：

　　可见1期非小细胞肺癌当拒绝手术或不适合手术时，是推荐立体定向放疗（SBRT）的。

　　2、《中华医学会2023年版肺癌诊疗指南》关于不适合手术或拒绝手术的早期非小细胞肺癌推荐治疗建议：

　　也是首选SBRT，且是1类推荐证据。最主要的适应证就是：1、不能耐受手术；2、拒绝手术。相对适应证包括同时性多原发NSCLC。

　　2015年，美国MD Anderson癌症中心放疗科张玉蛟教授在The Lancet Oncology杂志发表了一项关于可手术I期非小细胞肺癌治疗选择的临床研究，结果提示对于I期患者接受立体定向放射治疗，无论是3年的PFS,OS还是毒副反应，结果均不亚于手术治疗，研究结论对I期肺癌首选手术的理念提出了挑战。但当年争议纷至，主要热点：1，研究来源于两个提前关闭的临床试验、样本量小、随访周期短；2，部分患者无病理，或病理分期不充分；3，手术组非癌症相关死亡率高，VATS手术使用率低，且疗效较历史对照偏低。

　　时隔六年的2021，同样是在The Lancet Oncology杂志，张玉蛟教授带着全新的数据给这个话题再次加热。研究使用的是修订版STARS方案，针对既往争议环环相扣。放疗组单臂前瞻性入组80例，同时倾向性分数匹配手术组，中位随访时间长达5.1年。此外，放疗组90%以上接受EBUS明确病理分期，而手术组接近60%，且全部为胸腔镜下肺叶切除及纵隔淋巴结清扫术（VATS L-MLND）。团队在2015-9-1至2017-1-31期间，共招募了80例初治可切除T1-2a(3 cm） N0M0 NSCLC患者, 均在MD安德森癌症中心接受SABR治疗，中位随访时间为5.1年(IQR3·9–5·8)。80例患者中79%为腺癌，Ia期占比65%，Ib期占比35%，67%为周围型肺癌，33%为中央型肺癌，结节直径平均值为1.83cm，所有患者经充分评估肺功能，90%以上患者通过EBUS确认肺门及纵隔淋巴结为阴性。SABR治疗均在4天内完成，期间耐受性良好。在SABR组入组期间，共收集352例接受胸腔镜下肺叶切除及纵隔淋巴结清扫术（VATSL-MLND）患者建立手术组数据库，通过倾向性评分匹配分析筛选出80例，其中约60%术前完成EBUS病理分期。

　　截至2020-9-30，SABR组10例患者死亡，中位OS未达到。首要研究终点为3年OS率，手术组与SABR组均为91%，多因素分析两组间无统计学差异。5年的OS率分别为87% vs 84%。

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　　SABR组15例患者出现进展，中位PFS未达到。手术组和SABR组的3年PFS率分别为88%vs80%；5年的PFS率为80%vs77%。手术组和SABR组的肿瘤特异性存活率相似，3年数据分别为97%vs95%，5年数据分别为93%vs92%。

　　SABR治疗耐受性好。统计5年内任何复发模式，SABR组疾病复发率为17.6%，其中出现局部复发概率6%，区域复发13%，远处转移9%；手术组出现局部复发概率1%，区域复发3%，远处转移4%。

　　结论：对于I期可手术非小细胞肺癌，SABR治疗无论是PFS还是OS均不亚于手术治疗，因此SABR同样是一个优选方案，但是强烈推荐治疗前进行MDT讨论。

　　张玉蛟教授团队于2023年6月18日发表了一项II期随机对照研究于The Lancet上，没有直接比较手术和放疗，而是另辟蹊径，对早期肺癌行同时行SARB+免疫治疗。

　　研究人群包括无法耐受手术，或者不愿行手术的患者。排除了小细胞肺癌，可纳入病理证实的腺癌、鳞癌和有神经内分泌特征的非小细胞肺癌。入组要求为肿瘤≤7 cm（IA-IIB），如有淋巴结增大，需病理学（纵膈镜或者EBUS）证实排除淋巴结转移。156例患者随机分为SARB组，和SARB+纳武利尤单抗治疗组。研究的入组人群90%左右为吸烟者，此外，大部分患者为肿瘤直径2cm的患者（53%-68%），即为IA1-IA2期非常早期的患者。EGFR突变人群很少，忽略不计。

　　大多数患者接受的是50Gy 4fraction的大分割放疗方案。免疫的使用（纳武利尤单抗480mg）在第一次放疗的同时或者36小时内即开始使用。每4周一次免疫治疗，计划最多4次。

　　DFS的结果显示：4年的无复发率在放疗组为53%，放疗+免疫组为77%。HR=0.38，p=0.0056。这个数据非常出色，可以大幅度降低4年的复发风险。

　　结果中两个需要注意的地方：直径2cm的肺结节组，HR同样达到了0.35，同样获益明显。而PD-L11%的患者，HR也达0.26。显示获益和PD-L1表达无关！ 不良反应方面，我们所担心的放疗联合免疫治疗，出现免疫性肺炎概率很低。大于2级的肺炎只有2例，没有3级肺炎出现。总体上，也没有出现4级和5级的任何不良反应。 结论：这项研究的结果告诉我们，对于不能耐受或者不愿意行手术的无淋巴结转移、早期肺癌患者（吸烟者），采用SARB联合纳武利尤单抗可以比单用SARB显著降低复发概率。

　　早期肺癌中除了坚决拒绝手术的以外，选择消融的应该：一是确实肺功能很差，吃不消单孔胸腔镜楔形切除的；二是多发病灶，主病灶手术切除，次病灶也有较大风险（比如也考虑浸润性了或都微浸润性腺癌且随访有进展），但无法全部切除干净时针对次病灶的权宜之计。这其实与SBRT的类似的。而对于多发的纯磨玻璃结节，病理上可能为AAH、AIS或MIA以及浸润性腺癌贴壁型的，因为危险性不大，尤其是亚厘米的纯磨玻璃结节并不需过早干预处理，这是“与结节斗争必除之而后快还是与疾病斗争，对机体有危险时再干预”理念之争。

　　1、冷冻消融：综合一下，也就是“患者自愿接受的小于3厘米且病灶数在5个以下，无法耐受手术或其他消融措施的肺结节患者”。可见能手术并能耐受手术的，应该排除在消融适应证之外。

　　2、热消融：基本可归纳为”心肺功能不能耐受手术或不愿手术、无法再次手术或手术反正切不光、证实恶性范畴或恶性可能性大“。

　　③外科切除后又新出现的病灶或遗留病灶，患者无法耐受再次手术或拒绝再次手术；

　　⑦重度焦虑，经心理或药物治疗无法缓解。上述患者需经活检病理证实为 AAH、AIS和MIA，对于周围型GGN样IAC患者要排除远处转移。

　　（这里有点困惑，因为病理诊断为原位癌或微浸润性腺癌或不典型增生是需要标本全取材才能诊断的，不手术切下来，怎么能病理证实呢？）

　　①有高危因素，影像学上有恶性征象（如病灶≥15 mm、毛刺征、分叶征、胸膜凹陷、空泡征、血管集束征、动态观察GGN增大、出现实性成分或实性成分增加等）；

　　②虽然没有高危因素，但是影像学上有恶性征象（如病灶15 mm、毛刺征、分叶征、胸膜凹陷、空泡征、血管集束征、动态观察GGN增大、出现实性成分或实性成分增加等）；

　　对于上述3种患者建议：首先多学科会诊 （multidisciplinary team, MDT）共同讨论做出初步诊疗意见，在MDT的基础上与患者共同决策（shared decision making, SDM）制定最终诊疗意见。如果SDM意见是：“可不取病理直接消融或消融与活检同步进行”，那么医疗人员和患者及其家属（或监护人等）最终可按照SDM意见执行。SDM是指在进行医疗和护理决策时，医务人员首先充分告知患者及其家属（或监护人等）各种诊疗措施 的利弊、潜在的益处和风险，患者及其家属（或监护人等） 通过权衡这些利弊，与医务人员充分沟通，最后共同做出决策。

　　我们以前几天在公众号分析过的多原发早期肺癌有5处病灶的为例来说明医生与结友们该如何来权衡考虑，综合运用相关局部治疗手段。

　　右上后段病灶A：混合磨玻璃结节，边缘有毛刺征，密度不均，轮廓清，考虑是恶性的，微浸润性腺癌或浸润性腺癌腺泡为主伴部分贴壁可能性大。

　　右肺上叶前段病灶B：混合磨玻璃结节，轮廓略糊，胸膜牵拉不厉害，但有血管穿行，中间有实性成分，磨玻璃部分密度虽不高，也有点糊，但总体看上去仍是像恶性的感觉，微浸润性腺癌可能性大。

　　右肺下叶病灶C：此灶基本上实性，轮廓较清，收缩力不强，表面不光滑，也不平整，考虑浸润性腺癌腺泡为主型。

　　右中叶病灶D：混合磨玻璃结节，轮廓略糊，瘤肺边界不清，如果单这个病灶，且首次发现，可以先消炎治疗后复查。但因有其他肿瘤的结节在，从一元论来考虑，此灶如果随访仍在不吸收，同样是要考虑恶性的。慢性炎伴肺泡上皮增生或不典型增生可能性大，但也仍可能是微浸润性腺癌的。

　　左下叶病灶E：靠肺门部近的，轮廓与边界清楚的混合磨玻璃结节，磨玻璃成分相对来说还是占比较高，实性成分也不密实，大概也是浸润性腺癌，腺泡与贴壁混合型，贴壁占比略高。

　　1、能不能一网打尽：两肺目前有5处病灶，最有风险的在左下叶靠肺门以及右下叶靠比较中间的部位，完整彻底的切除要右基底段或右下叶+左下叶切除。右上与右中风险较小的也考虑微浸润性腺癌的可能，如同时处理，最保守的也要三处楔形切除。对于年近70的老人，这样的创伤显然有点大，即使分期手术了，术后生活质量会有影响，日常活动耐力受限；

　　2、会不会一直不进展或只处理最具风险的右下叶病灶：多发已经混合磨玻璃密度，右下的基本大部分实性，虽不太致密，但也已经具有一定危险性。短期随访再决定可以，长久不需要处理的概率几乎没有。估计近几年均将进展。所以在不会太长的时间内是该干预处理的；

　　3、手术切哪几处为宜：右上与右中的3处均靠边缘，楔形切除没有什么问题，右上前段的大概率也是能楔形切除的，真术前三维重建与术中探查后不能楔切也能行段切，肺功能影响不太大。关键是右下叶与左下叶的如何选择，哪处行手术切除，哪处选消融或SBRT。个人的意见是左下更靠肺门部，倾向切肺叶，而消融或SBRT均可能对右侧的更为适合。当然最后干预时需要相关专科的专家进行MDT讨论，来决定选择哪侧非手术局部处理，而另一侧手术。都不手术，两侧均SBRT或消融是否可以？手术一是更彻底，二是标本可送常规病理、免疫组化、基因检测、MRD检测、免疫PD1检测等，从而提供更多术后如果需要辅助治疗时的信息；

　　4、SBRT抑或消融处理右下病灶：按肺癌诊疗指南以及前文SBRT或SBRT+免疫治疗的有关文献，对于早期非小细胞肺癌，SBRT有更多的循证依据，而且指南也是1类推荐证据。个人意见是更倾向于选用立体定向放疗的。三种局部处理的手段优先排序应该是：手术SBRT消融；

　　5、此例的个人考虑处理方案：（1）右下SBRT；（2）随访到左下有进展，比如密度增加或范围扩大，或有血管进入增粗时考虑单孔左下叶切除并清扫淋巴结；（3）随访到右上叶或右中叶病灶有进展必该干预时行单孔胸腔镜下右上与右中三处结节的楔形切除并行右侧纵隔及肺门淋巴结采样。术后视淋巴结情况，若线期肺癌术后基因检测后靶向治疗或化疗，或化疗加免疫治疗；

　　6、手术加SBRT处理了所有5处病灶后的后续考虑：当目前五处病灶均解决并没有转移征象或依据时，按时随访；当右下病灶有复发或活性增加（比如PET检查）时可考虑再次手术（这种可能性小，因年纪较大，且左侧下叶已经切除）或消融予以局部再次控制。真之后第三次复发时或许已经是N年以后的事了，到时候再看情况，也可再靶向治疗或化疗或化疗加免疫治疗或再次SBRT是否也有机会？当此五处均稳定，并没有复发，但随访过程中再检出新的病灶，则磨玻璃密度风险低只观察随访，随访到有风险不处理要存在转移风险，则考虑消融局部控制。预计这样的观察随访与处理后线年后，到时候肺癌的诊疗体系、致病原因、医患理念可能都会不同于目前，反正能熬就再熬着，活着就有希望！

　　在本例中，因为多原发癌的分期是按每个病灶自己分，所以即使最后都是肺癌，也基本上都是1A期的。而SBRT在早期1A肺癌中的研究用到多原发早期肺癌中，针对单个病灶来讲应该就是可以套用的。所以如果右下病灶行SBRT，效果是良好的。而之所以以后仍左下考虑肺叶切除以及右上与右中的考虑楔形切除一来是由于能手术的病灶手术才是首选；二来有标本、有化验，对后续的综合治疗能提供更多有用的信息。再后面有新检出的可以考虑消融是因为估计不能再耐受更多次的手术切除或SBRT。

　　肺多原发癌越来越多，目前临床上局部治疗措施主要是手术、SBRT以及消融；全身治疗措施主要是化疗、靶向治疗、免疫治疗。外科医生追求一把刀切净病灶，或介入消融医生追求一根针灭掉所有病灶，抑或放疗科医生追求反复的SBRT来治疗多发结节都显然不是科学的、合理的、优选的方案。更不要说原全用于晚期肺癌的靶向治疗、化疗或免疫治疗这些全身性治疗手段，延伸到早期多原发肺癌中的方案。谁知道这些治疗对机体长久的负面影响到底会如何？3年没事，5年呢？10年呢？20年呢？多发磨玻璃结节的患者存活10年、20年应该会是普遍现象。因为临床现在就有许多随访10来年都不进展或只有很小进展的。所以我们要注意：一是干预时机的选择，并不是越早越好，当病灶风险低时不必过于积极干预；二是如何综合运用现有的手段真的需要一例一策，不同治疗手段运用的时机、次序、用到哪个病灶上、后续如何安排等都要反复权衡利弊。总体上要考虑怎样做既有利于控制病情、又能减少机体创伤、并关注到经济成本的节约。这或许没有标准答案，但医者心中需要有天平，取舍与权衡是关键！